Associations entre microARN circulants et lipides | Thérapie par la lumière de Shanghai Co., Ltd

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7580 (2023) Citer cet article

290 accès

1 Altmétrique

Détails des métriques

Les plaques athéroscléreuses coronariennes riches en lipides provoquent souvent un infarctus du myocarde (IM), et les biomarqueurs circulants qui reflètent la teneur en lipides peuvent prédire le risque d'IM. Nous avons étudié l'association entre les microARN circulants (miR) et les plaques coronaires riches en lipides chez 47 patients traités aux statines (44 hommes) atteints d'une maladie coronarienne stable subissant une intervention coronarienne percutanée. Nous avons évalué la teneur en lipides dans les lésions coronariennes non coupables par spectroscopie dans le proche infrarouge et sélectionné le segment de 4 mm avec l'indice de charge lipidique le plus élevé (maxLCBI4mm). Les plaques riches en lipides ont été prédéfinies comme une lésion avec maxLCBI4mm ≥ 324,7. Nous avons analysé 177 miR circulants avec une réaction en chaîne par polymérase quantitative dans des échantillons de plasma. Les associations entre les miR et les plaques riches en lipides ont été analysées avec un filet élastique. miR-133b était le miR le plus fortement associé aux plaques coronariennes riches en lipides, avec une augmentation estimée de 18 % de la probabilité de plaques riches en lipides par unité d'augmentation de miR-133b. En évaluant l'incertitude par bootstrap, le miR-133b était présent dans 82,6 % de l'ensemble de données rééchantillonné. L'inclusion de facteurs de risque cardiovasculaire établis n'a pas atténué l'association. Aucune preuve n'a été trouvée pour une association entre les autres miR analysés et les plaques coronaires riches en lipides. Même si les preuves d'une association étaient modestes, le miR-133b pourrait être un biomarqueur potentiel des plaques coronariennes vulnérables et du risque d'IM futur. Cependant, la valeur pronostique et la pertinence clinique de miR-133b doivent être évaluées dans des cohortes plus importantes.

L'athérosclérose coronarienne compliquée d'une rupture ou d'une érosion de la plaque provoque souvent un infarctus du myocarde (IM)1. Il a été démontré qu'une teneur élevée en lipides dans les lésions coronariennes d'athérosclérose augmente le risque d'événements cardiovasculaires, tels que MI2,3,4,5,6. Par exemple, Erlinge et al.6 ont démontré que les patients présentant une ou plusieurs lésions de l'artère coronaire riches en lipides non traitées, définies comme une plaque avec un indice de charge lipidique maximal dans tout segment de 4 mm de longueur sur l'ensemble de la lésion (maxLCBI4mm) ≥ 324,7, présentaient un risque accru d'événements cardiaques indésirables majeurs liés à des lésions non coupables. La spectroscopie proche infrarouge (NIRS) est une méthode d'imagerie intracoronaire qui peut identifier le contenu lipidique dans les lésions athérosclérotiques coronariennes7, mais son application et son approche invasive ne sont pas établies dans la pratique clinique contemporaine. Il est donc d'un intérêt clinique d'identifier des biomarqueurs non invasifs qui reflètent la teneur en lipides des plaques coronaires.

Les microARN circulants (miR) représentent des biomarqueurs prometteurs des caractéristiques vulnérables de la plaque coronarienne et du risque associé d'infarctus du myocarde. Les miR sont de petits ARN endogènes non codants qui régulent l'expression génique post-transcriptionnelle de près de 60 % des gènes humains codant pour les protéines8. Ce sont des médiateurs essentiels de nombreuses voies et fonctions moléculaires et connus pour être impliqués dans la plupart des processus liés à la pathologie de l'athérosclérose coronarienne, contribuant à la formation, la progression, la rupture et l'érosion de la plaque9. À ce jour, plusieurs miR circulants ont été suggérés comme biomarqueurs pronostiques et diagnostiques potentiels des maladies cardiovasculaires aiguës et chroniques (MCV)10,11,12. Pourtant, peu d'études ont étudié l'association entre les miR circulants et les caractéristiques de la plaque coronarienne vulnérable évaluées avec des techniques d'imagerie avancées13,14,15,16,17,18. Parmi celles réalisées, aucune n'a évalué la teneur en lipides à l'aide du NIRS, et les études sont limitées par l'inclusion de quelques miR prédéfinis. Ainsi, dans la présente étude, nous avons cherché à déterminer si les miR circulants dans le plasma sont associés à des plaques coronariennes riches en lipides, mesurées comme maxLCBI4mm ≥ 324,7 par NIRS, chez les patients traités aux statines atteints d'une coronaropathie stable (CAD).

Cette étude post-hoc a utilisé les données de base de l'essai contrôlé randomisé Impact of Cardiac Exercise Training on Lipid Content in Coronary Athematous Plaques Evaluated by Near-Infrared Spectroscopy (CENIT)19. L'essai a été enregistré sur clinicaltrials.gov (NCT02494947), approuvé par le comité d'éthique de la Norvège centrale (2015/210) et réalisé conformément à la Déclaration d'Helsinki. Les patients qui ont subi une angiographie coronarienne à l'hôpital St. Olavs de Trondheim, en Norvège, de 2016 à 2019, et qui ont reçu un diagnostic de sténose coronarienne hémodynamique significative dans un ou plusieurs vaisseaux épicardiques nécessitant une intervention coronarienne percutanée (ICP) ont été sélectionnés pour inclusion. Pour être éligibles à l'inclusion, les patients devaient être sous traitement stable par statine depuis ≥ 6 semaines avant l'imagerie intracoronaire et n'avoir eu aucun antécédent de pontage coronarien ou de maladies inflammatoires autres que l'athérosclérose. Un consentement éclairé écrit a été obtenu auprès de 60 patients.

Après l'implantation réussie d'un stent à élution médicamenteuse et l'administration de nitroglycérine intracoronaire (200 µg), une imagerie à trois vaisseaux par ultrasons intravasculaires par spectroscopie proche infrarouge (NIRS-IVUS) a été réalisée lorsque cela était possible dans les lésions coronaires non coupables. Le cathéter combiné NIRS-IVUS (système modèle TVC-MC8 avec un cathéter 3,2 Fr 40 MHz, Infraredx, Burlington, Massachusetts) a été positionné aussi distal que possible dans l'artère coronaire et automatiquement retiré à une vitesse fixe de 0,5 mm/s. Le logiciel commercial Pie Medical Imaging Software (CAAS Intravascular) a été utilisé pour analyser les angiogrammes anonymisés et les données d'imagerie intracoronaire par une installation centrale indépendante (KCRI, Cracovie, Pologne). Le NIRS génère des chimiogrammes avec des pixels codés par couleur, allant du rouge au jaune, illustrant la probabilité de plaques riches en lipides, les pixels jaunes représentant la probabilité la plus élevée (Fig. 1). Cela a permis de calculer l'indice de charge lipidique (LCBI) qui varie de 0 à 1000, équivalent au pourcentage de pixels jaunes20. La présente étude a sélectionné le segment d'artère coronaire avec la teneur en lipides mesurée la plus élevée, définie comme maxLCBI4mm, comme segment cible. Les patients ont ensuite été divisés en deux groupes prédéfinis en fonction de leurs valeurs maxLCBI4mm : maxLCBI4mm < 324,7 et maxLCBI4mm ≥ 324,7, où maxLCBI4mm ≥ 324,7 représente les plaques coronariennes à haute teneur en lipides, prédéfinies comme des plaques riches en lipides, avec un risque accru d'événements coronariens futurs6.

Teneur en lipides de la plaque dans l'artère circonflexe mesurée par spectroscopie proche infrarouge. À gauche : image en coupe avec des pixels de couleur environnants représentant l'accumulation de lipides dans les plaques. À droite : chimogramme démontrant la lésion la plus grave avec maxLCBI4mm de 645. Les pixels de code couleur s'étendent du rouge au jaune avec une probabilité croissante de lipides. maxLCBI4mm indice maximal de charge lipidique centrale dans n'importe quel segment de 4 mm sur l'ensemble de la lésion.

Le matin, le lendemain des procédures d'imagerie intracoronaire, des échantillons de sang veineux à jeun ont été prélevés dans des tubes d'acide éthylène diamine tétraacétique de 5 ml, centrifugés pendant 20 min à 20 ° C à 3000 × g (Rotina 420R, Hettich zentrifugen), aliquotés et stockés dans − Congélateur à 80 °C jusqu'aux analyses miR. Des échantillons de sang supplémentaires ont été analysés pour le cholestérol total, les triglycérides totaux, le cholestérol LDL (LDL-C), le cholestérol HDL (HDL-C), la lipoprotéine (a), l'apolipoprotéine-B, l'apolipoprotéine-A1, l'hémoglobine glyquée A1c, l'hémoglobine et la créatinine par procédures hospitalières standard au département de biochimie médicale de l'hôpital St. Olavs. Au moment de l'inclusion, les informations sur l'anthropométrie et les facteurs de risque de MCV ont été recueillies à partir des dossiers médicaux hospitaliers. Cela comprenait le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle (kg·m−2), le diabète sucré, la pression artérielle systolique et diastolique, le statut tabagique, d'autres comorbidités, les médicaments, les antécédents de MCV (MC, AVC, artériopathie périphérique et/ou aorte). maladie), l'hérédité pour les maladies cardiovasculaires [parent au premier degré atteint de maladies cardiovasculaires avant l'âge de 55 ans (père) et 65 ans (mère)], l'hyperlipidémie et l'hypertension médicalement traitée. Les deux dernières conditions ont été définies comme ayant déjà été diagnostiquées avec cette condition ou non par un médecin généraliste ou en clinique externe avant l'inclusion dans la présente étude.

Des échantillons de plasma congelés ont été envoyés à Qiagen Genomic Services (Hilden, Allemagne) pour l'isolement et la quantification de miR. Les échantillons de plasma ont été décongelés sur de la glace et centrifugés dans une microcentrifugeuse à 4°C pendant 5 min à 3000 xg. Une aliquote de 200 μL a ensuite été transférée dans un tube FluidX et mélangée pendant 1 min avec 60 μL de solution de lyse BF (contenant un mélange de matrices de pointe d'ARN et 1 μg d'ARN porteur par 60 μL de solution de lyse BF) avant incubation pendant 7 min à température ambiante. De plus, 20 μL de solution de précipitation de protéines BF ont été ajoutés aux échantillons. Le kit d'isolement d'ARN miRCURY (Biofuids; protocole à base de billes à haut débit v.1, Hilden, Allemagne) a été utilisé pour extraire l'ARN des échantillons dans un format automatisé à 96 puits, et l'ARN total purifié a été élué dans 50 μL. Des pointes d'ARN pré-mélangées, y compris UniSp2, UniSp4 et UniSp5, ont été ajoutées à la purification en tant que contrôles d'extraction d'ARN, pour détecter les différences d'efficacité d'extraction. Dans les étapes ultérieures, UniSp3 a été ajouté pour contrôler l'inhibition au niveau de la réaction quantitative en chaîne par polymérase (qPCR).

Un total de 7 μL d'ARN a été rétrotranscrit (RT) en ADN complémentaire (ADNc) dans 35 μL de réactions à l'aide du kit miRCURY LNA RT (QIAGEN). Le spike-in pré-mélangé, UniSp6, a été ajouté à l'étape RT en tant que contrôle de synthèse d'ADNc pour confirmer que la RT et l'amplification se produisent avec une efficacité égale dans tous les échantillons. L'ADNc a été dilué 50 fois et dosé dans 10 μL de réactions PCR à l'aide du miR Ready-to-Use PCR, Serum/Plasma Focus panel avec miRCURY LNA SYBR Green master mix. Chaque miR a été dosé une fois par qPCR. 177 miRs ont été inclus dans le panel Serum/Plasma Focus prédéfini et analysés dans les échantillons. Un échantillon "sans matrice" (témoin négatif) a été inclus dans l'étape RT et profilé comme les échantillons pour détecter une contamination potentielle par l'ARN dans l'étape RT.

L'amplification a été réalisée dans un système de PCR en temps réel LightCycler® 480 (Roche) dans des plaques à 384 puits. Les courbes d'amplification ont été analysées à l'aide du logiciel Roche LC, à la fois pour la détermination des cycles de quantification (Cq), par la méthode de la dérivée 2ème, et pour l'analyse des courbes de fusion. Tous les tests ont été inspectés pour des courbes de fusion distinctes et la température de fusion a été vérifiée pour être dans les spécifications connues pour le test. La valeur Cq de tous les tests a été comparée au niveau de fond de l'échantillon de contrôle négatif et a dû être détectée avec 5 Cq de moins que le contrôle négatif. L'inspection de contrôle de la qualité des valeurs Cq brutes de pointe des échantillons, les valeurs d'hémolyse, la valeur Cq moyenne pour les miR exprimés et l'analyse des composants principaux ont été effectuées en collaboration avec Qiagen Genomic Services pour détecter les échantillons déviés inadaptés aux analyses statistiques. Toutes les données ont été normalisées à la moyenne des tests détectés dans tous les échantillons (moyenne globale), car cela a été détecté comme le normalisateur le plus stable de nos données (logiciel NormFinder)21. La formule de calcul de la Cq normalisée était la suivante : Cq moyenne globale (échantillon 1) - test Cq (miR d'intérêt dans l'échantillon 1), moyenne globale Cq (échantillon 2) - test Cq (miR d'intérêt dans l'échantillon 2), et ainsi de suite pour tous les échantillons inclus.

IBM SPSS Statistics (version 27.0, Armonk, NY : IBM Corp) et R22 ont été utilisés pour analyser les données. Les données continues sont présentées sous forme de moyenne avec écart type et les données catégorielles sous forme de fréquences avec pourcentages. les miR présents chez ≥ 80 % de la population étudiée ont été inclus dans les analyses statistiques. La concentration mesurée la plus faible dans le test spécifique a été utilisée pour la concentration de miR inférieure au niveau de détection. Les tests de Shapiro-Wilk et les graphiques QQ ont été utilisés pour évaluer la distribution normale des miR et les données continues sur les caractéristiques des patients. Des analyses univariées de l'association entre les concentrations de chaque miR et le maxLCBI4mm dichotomisé (maxLCBI4mm < 324,7 ou ≥ 324,7) ont été réalisées par des tests t d'échantillons indépendants ou des tests U de Mann Whitney, selon le cas. Les valeurs p ajustées ont été calculées à l'aide de la méthode Benjamini-Hochberg, en contrôlant le taux de fausse découverte à 0,05. Les caractéristiques des patients ont été comparées entre les groupes par des tests t d'échantillons indépendants, des tests U de Mann Whitney ou un test du chi carré, selon le cas, et P < 0,05 ont été considérés comme statistiquement significatifs.

La régression logistique pénalisée par la méthode du filet élastique, implémentée dans le package glmnet de R23, a été utilisée pour les analyses multivariées. Elastic net effectue simultanément l'estimation des paramètres et la sélection du modèle. La complexité du modèle est réduite en imposant une pénalité, telle que les coefficients de régression pour les variables à faible valeur prédictive sont rétrécis vers zéro (odds ratio (OR) = 1), ou jusqu'à exactement zéro pour certaines variables. Le filet élastique est une combinaison du moindre rétrécissement absolu et de l'opérateur de sélection (lasso) et de la régression de crête [comme spécifié par un paramètre α (0,1)]. Un modèle plus proche du lasso que de la crête (α = 0,9) a été utilisé. Le degré de retrait a été déterminé par une validation croisée décuplé. La validation croisée décuplée a été répétée dix fois pour réduire l'effet du caractère aléatoire dans la sélection des dix plis, et la pénalité a été sélectionnée pour minimiser la moyenne des dix déviances moyennes. L'incertitude de l'OR estimé à partir du filet élastique a été évaluée par bootstrap. La procédure d'ajustement a été répétée pour 1000 échantillons bootstrap, et l'incertitude pour chaque variable était représentée par la proportion des échantillons bootstrap pour lesquels son coefficient n'était pas fixé à zéro (OR non fixé à 1) dans le modèle estimé. Des modèles pour deux ensembles de prédicteurs ont été estimés : un modèle comprenant uniquement les miR (N = 160) et un modèle comprenant à la fois les miR et les facteurs de risque établis de MCV (n = 174). Les facteurs de risque de MCV comprenaient l'âge, l'indice de masse corporelle, le tabagisme, l'hypertension médicalement traitée, le diabète sucré, l'hyperlipidémie, l'hérédité de MCV, des antécédents de MCV, le cholestérol total, le LDL-C, le HDL-C, les triglycérides totaux, le LDL-C/HDL-C , et la lipoprotéine (a). Pour chaque modèle, les dix premières variables, basées sur le pourcentage multiplié par l'inclusion dans les 1 000 échantillons bootstrap, sont présentées dans la section des résultats. Les autres résultats sont inclus dans les informations supplémentaires.

La corrélation de Spearman a été utilisée pour évaluer la dépendance entre les miR présentés dans la section des résultats. Une carte thermique a été calculée par GraphPad Prism version 9. Les tests U de Mann Whitney et les corrélations de Spearman ont été utilisés pour étudier les associations entre les miR sélectionnés et les caractéristiques des patients et les facteurs de risque de MCV. P < 0,05 ont été considérés comme statistiquement significatifs. Des analyses de la courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) ont été effectuées pour évaluer les performances prédictives du miR sélectionné. La courbe ROC et l'aire sous la courbe (AUC) ont été calculées par validation croisée sur la base d'un modèle de régression logistique avec le miR sélectionné comme seule variable, et pour un modèle avec des mesures lipidiques traditionnelles. Les mesures traditionnelles des lipides comprenaient le LDL-C, le HDL-C, les triglycérides, le LDL/HDL et la lipoprotéine (a).

Sur les 60 brevets inclus dans l'essai CENIT19, 13 patients ont été exclus de la présente étude en raison de données NIRS non évaluables (pas de plaques non coupables), d'échantillons de sang manquants ou d'échantillons de plasma ignorés sur la base de tests de contrôle qualité (Figure supplémentaire S1 ). Cela a donné 47 patients éligibles pour les analyses statistiques. Sur les 177 miR analysés, 160 miR présentaient des concentrations détectables chez ≥ 80 % des patients et ont été inclus dans les analyses statistiques. Il n'y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques des patients entre les patients avec et sans plaques riches en lipides (P < 0,05, Tableau 1). La moyenne (écart type) du maxLCBI4mm pour ceux avec et sans plaques riches en lipides est de 427,0 (85,8) et 153,0 (91,0), respectivement, et les valeurs correspondantes pour le LCBI total sont de 194,0 (75,6) et 52,7 (42,3) (Tableau 2 ). La distribution des mesures maxLCBI4mm dans les deux groupes est illustrée dans la Figure supplémentaire S2).

D'après les analyses univariées comparant les concentrations de miR entre les patients avec et sans lésion riche en lipides, miR-miR-18a-5p (P = 0,008), miR-133b (P = 0,003), 15a-5p (P = 0,030), miR -320c (P = 0,042) et miR-423-5p (P = 0,047) étaient les cinq miR avec les plus petites valeurs P. Cependant, aucune des comparaisons n'était statistiquement significative après ajustement pour les tests multiples. Deux modèles statistiques avec deux ensembles de prédicteurs ont été estimés dans les analyses multivariées. Cela comprenait un modèle avec des miR uniquement et un modèle avec à la fois des miR et des facteurs de risque établis pour les MCV. Dans le modèle miRs uniquement, miR-133b était le miR le plus fortement associé aux plaques coronariennes riches en lipides chez les patients atteints de coronaropathie stable selon le pourcentage de présence dans l'ensemble de données rééchantillonné par bootstrap (82,6 %). L'OR estimé pour miR-133b était de 1,18, ce qui indique que la probabilité de plaques riches en lipides augmente de 18 % pour chaque unité d'augmentation de miR-133b. Dans le modèle avec les miR et les facteurs de risque de MCV établis, le miR-133b est resté la variable la plus fortement associée aux plaques coronariennes riches en lipides avec une présence de 84,2 % dans l'ensemble de données rééchantillonné et un OR de 1,15. Les dix principaux miR et les dix principaux miR et facteurs de risque de MCV pour les deux ensembles de prédicteurs sont présentés dans le tableau 3, avec miR-133b comme seule variable sélectionnée dans les deux modèles. Des résultats supplémentaires sont inclus dans le tableau supplémentaire S1, et une carte thermique illustrant la dépendance entre les miR présentées dans le tableau 3 est présentée dans la figure supplémentaire S3. miR-133b ne s'est pas avéré associé aux caractéristiques des patients ou aux facteurs de risque de MCV (résultats non présentés). D'après les analyses ROC, l'ASC validée de manière croisée pour un modèle de régression logistique avec miR-133b comme seule variable était de 0,70 (intervalle de confiance à 95 % de 0,55 à 0,84), ce qui souligne la valeur prédictive potentielle de miR-133b (Figure supplémentaire S4 ). À titre de comparaison, les valeurs similaires pour un modèle de régression logistique incluant les mesures traditionnelles des lipides (LDL-C, HDL-C, triglycérides totaux, lipoprotéine (a) et LDL/HDL) étaient de 0,67 (intervalle de confiance à 95 % de 0,51 à 0,81).

Dans la présente étude, nous avons étudié l'association entre 160 miR plasmatiques et les plaques coronaires riches en lipides, mesurées avec NIRS, chez des patients atteints de coronaropathie stable. Notre étude a démontré que (1) miR-133b était le miR le plus fortement associé aux plaques coronaires riches en lipides, et (2) l'association entre miR-133b et les plaques coronaires riches en lipides n'était pas affectée par l'inclusion de facteurs de risque de MCV établis.

L'athérosclérose coronarienne est une maladie vasculaire inflammatoire chronique d'origine multifactorielle qui initie une lésion endothéliale et provoque ainsi une infiltration sous-endothéliale et une accumulation de lipoprotéines et de cellules immunitaires, telles que des macrophages, et la formation ultérieure de lésions athérosclérotiques coronaires24. Les macrophages jouent un rôle important dans le processus athéroscléreux et la formation et la stabilisation de la plaque en déclenchant et en entretenant une inflammation locale qui favorise la rétention des lipoprotéines25. miR-133b, qui est codé par le gène MIR133b et situé sur le chromosome 6p12.2, est connu pour être exprimé dans les muscles squelettiques et jouer un rôle essentiel dans les fonctions et processus des macrophages liés au développement musculaire, au métabolisme des cellules musculaires et à l'homéostasie26. miR-133b s'avère également être impliqué dans de nombreuses voies liées à la pathogenèse de l'athérosclérose coronarienne, telles que la voie de signalisation Notch27,28,29. Une étude récente sur des modèles de souris athérosclérotiques (mâles uniquement) a démontré que la régulation à la baisse de miR-133b inhibait la voie de signalisation Notch via une expression protéique élevée de Mastermind-like 1 et améliorait par la suite la pathologie athéroscléreuse, entre autres, en réduisant la surface des plaques vulnérables29 . Fait intéressant, ils ont également démontré qu'une régulation à la baisse de miR-133b et l'inhibition de la voie de signalisation Notch supprimaient la prolifération et la migration des macrophages et favorisaient l'apoptose des macrophages. Même si le lien entre miR-133b, Mastermind-like 1 et les macrophages au cours des différents stades de l'athérosclérose doit être exploré davantage, cette étude appuie nos résultats, suggérant que miR-133b est lié aux plaques coronaires et que l'augmentation des concentrations a des effets défavorables sur la vulnérabilité de la plaque coronarienne. les miR ont été explorés en tant que biomarqueurs pronostiques et diagnostiques nouveaux et efficaces des maladies cardiovasculaires aiguës et chroniques10,30,31,32,33,34,35,36,37. Par exemple, les miR sont explorés en complément de la troponine dans le diagnostic de l'élévation du segment ST MI38. Il a été démontré que miR-133a et miR-133b augmentent peu après l'ischémie myocardique, avant même le pic des niveaux de troponine39. miR-133a et miR-133b sont transcrits par des locus différents mais ont une séquence mature presque identique, ne se différenciant que par une seule base à l'extrémité 3'-terminale. miR-133a est connu pour être spécifique au cœur et important dans la pathologie cardiaque, et une concentration accrue de miR-133a au cours de l'ischémie myocardique indique une lésion cardiaque40. D'autre part, miR-133b n'est pas connu pour être fortement présent dans les cellules cardiaques mais est, entre autres, impliqué dans la régulation de la plaque d'athérosclérose vers l'instabilité et la rupture41. Dans la présente étude, nous avons trouvé une association entre une concentration accrue de miR-133b et une probabilité accrue de plaques coronaires riches en lipides et aucune association entre miR-133a et des plaques coronaires riches en lipides. Par conséquent, l'augmentation de la concentration de miR-133b au cours de l'ischémie myocardique peut être davantage liée à la déstabilisation des plaques qu'à l'expression d'une atteinte cardiaque. Dans l'ensemble, il convient de noter que le miR-133b dans les maladies cardiovasculaires n'a pas fait l'objet d'études approfondies et que les études existantes démontrent des résultats contradictoires. Contrairement à nos résultats, Kumar et al.34 ont trouvé une diminution de la concentration de miR-133b avec l'augmentation de la sévérité de la coronaropathie.

Seules quelques études ont déjà étudié l'association entre les miR circulants et les caractéristiques de la plaque coronarienne vulnérable mesurées à l'aide de techniques d'imagerie invasive avancées, telles que le NIRS, l'IVUS et/ou la tomographie par cohérence optique (OCT)13,14,15,16,17 ,18. Ces études étaient limitées par l'inclusion de quelques miR candidats prédéfinis avec 21 miR analysés au total, et miR-133b ne faisait pas partie des miR analysés. Une étude IVUS récente a révélé que six miR plasmatiques circulants (miR-15a-5p, miR-30e-5p, miR-92a-3p, miR-199a-3p, miR-221-3p et miR-222-3p) étaient associés avec le volume central nécrotique de la plaque coronarienne, et trois miR (miR-15a-5p, miR-93-5p et miR-451a) à associer à la régression observée de la charge de plaque après 12 semaines d'exercice aérobique17. Fait intéressant, miR-15a-5p, miR-30e-5p et miR-199a-3p se sont révélés être impliqués dans la régulation des voies liées à l'athérosclérose, y compris la biosynthèse et le métabolisme des acides gras. De tous les miR détectés par Taraldsen et al.17, seul le miR-92a a été analysé par d'autres16,18. Cependant, ceux-ci n'ont pas pu démontrer une corrélation entre miR-92a et l'une des caractéristiques de la plaque coronarienne mesurées avec OCT et IVUS, respectivement. Des études ont démontré que les miR peuvent affecter les cellules et différentes voies associées à l'athérosclérose coronarienne qui peuvent influencer les caractéristiques vulnérables des plaques13,42,43. Nous présentons miR-133b comme un nouveau biomarqueur potentiel de la teneur en lipides des plaques coronariennes, une caractéristique vulnérable de la plaque connue pour augmenter le risque de futurs événements liés aux maladies cardiovasculaires6. À notre connaissance, aucune autre étude n'a étudié l'association entre le miR-133b et les plaques coronaires riches en lipides ou d'autres caractéristiques vulnérables des plaques coronaires.

Une limite évidente dans la présente étude est la petite taille de l'échantillon et le grand nombre de miR analysés. Cependant, une large recherche de miR permet la détection de miR importants potentiels associés à des plaques coronaires riches en lipides qui peuvent être manqués en sélectionnant des miR candidats. De plus, c'était la lésion non coupable la plus malade qui était ciblée dans la présente étude, et l'état global de la maladie de l'arbre coronaire n'a pas été pris en compte. Cela peut avoir influencé la concentration de miR dans le plasma, ainsi que le traumatisme vasculaire induit par l'ICP, et potentiellement aussi le traitement par statine. L'essai YELLOW a détecté des changements dans la teneur en lipides après un traitement court et intensif aux statines par rapport au traitement standard aux statines44. L'essai CENIT s'est approché de cela en incluant des patients sous traitement stable par statine, avec un type et un dosage de statine inchangés, en commençant au moins 6 semaines avant l'inclusion19. Une force dans la présente étude est la technologie avancée d'imagerie coronarienne et l'interprétation des données effectuée par une installation centrale indépendante. Enfin, des différences entre les sexes existent dans divers CVD, et cela peut également s'appliquer aux concentrations de miR35,45,46. Les différences de sexe peuvent expliquer la faible reproductibilité entre les études existantes, ainsi que de nombreux autres facteurs tels que le type d'échantillon (plasma ou sérum), la qualité de l'échantillon, la méthode de normalisation, l'ethnicité, etc. Pour une éventuelle application clinique des miRs, un protocole standardisé et une approche sexospécifique est nécessaire. Dans la présente étude, l'association entre miR-133b et les plaques coronaires riches en lipides a été trouvée dans une population à prédominance masculine. Ceci doit être pris en considération lors de l'interprétation de nos résultats.

Dans la présente étude, nous avons constaté que miR-133b était le miR le plus fortement associé aux plaques coronaires riches en lipides chez les patients atteints de coronaropathie stable. La probabilité de plaques coronaires riches en lipides augmentait avec l'augmentation de la concentration de miR-133b. Même si les preuves d'une association étaient modestes, notre étude appuie les preuves récentes suggérant des effets défavorables d'une concentration accrue de miR-133b dans l'athérosclérose coronarienne. Ainsi, miR-133b pourrait être un biomarqueur circulant potentiel des plaques coronaires riches en lipides et du risque d'infarctus du myocarde futur. Cependant, la valeur pronostique et la pertinence clinique de miR-133b doivent être évaluées dans des cohortes plus importantes.

Toutes les données miR quantifiées par qPCR et l'ensemble de données utilisé dans les analyses statistiques de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Infarctus du myocarde

MicroARN/microARN

Maladie de l'artère coronaire

Indice maximal de charge lipidique centrale dans n'importe quel segment de 4 mm sur l'ensemble de la lésion

Indice de charge lipidique

Spectroscopie infrarouge proche

Maladie cardiovasculaire

Impact de l'entraînement à l'exercice cardiaque sur la teneur en lipides des plaques d'athérome coronaire évalué par un essai de spectroscopie dans le proche infrarouge

Intervention coronarienne percutanée

Échographie intravasculaire

Cholestérol à lipoprotéines de basse densité

Cholestérol à lipoprotéines de haute densité

Réaction en chaîne par polymérase quantitative

Transcription inversée

ADN complémentaire

Cycle de quantification

Rapport de cotes

Caractéristique de fonctionnement du récepteur

Aire sous la courbe

Tomographie par cohérence optique

Ojha, N. & Dhamoon, AS Infarctus du myocarde. dans StatPearls (StatPearls Publishing, Treasure Island (FL), 2022).

Schuurman, AS et al. L'indice de charge lipidique dérivé de la spectroscopie proche infrarouge prédit les résultats cardiovasculaires indésirables chez les patients atteints de maladie coronarienne pendant le suivi à long terme. EUR. Coeur J. 39, 295-302 (2018).

Article PubMed Google Scholar

Karlsson, S. et al. Spectroscopie intracoronaire dans le proche infrarouge et risque d'événements cardiovasculaires futurs. Cœur ouvert 6, e000917 (2019).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Garance, RD et al. De grandes plaques coronaires riches en lipides détectées par spectroscopie dans le proche infrarouge sur des sites non stentés dans l'artère cible identifient les patients susceptibles de subir de futurs événements cardiovasculaires indésirables majeurs. EUR. Coeur J. Cardiovasc. Imagerie 17, 393–399 (2016).

Article PubMed Google Scholar

Waksman, R. et al. Identification des patients et des plaques vulnérables aux événements coronariens futurs grâce à l'imagerie par ultrasons intravasculaire par spectroscopie dans le proche infrarouge : une étude de cohorte prospective. Le Lancet 394, 1629-1637 (2019).

Article CAS Google Scholar

Erlinge, D. et al. Identification des plaques vulnérables et des patients par spectroscopie intracoronaire dans le proche infrarouge et échographie (PROSPECT II) : une étude prospective d'histoire naturelle. Lancette 397, 985–995 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Waxman, S. et al. Validation in vivo d'un système de spectroscopie proche infrarouge par cathéter pour la détection des plaques coronaires à noyau lipidique : premiers résultats de l'étude SPECTACL. JACC Cardiovasc. Imagerie 2, 858–868 (2009).

Article PubMed Google Scholar

Friedman, RC, Farh, KK, Burge, CB et Bartel, DP La plupart des ARNm de mammifères sont des cibles conservées de microARN. Génome Res. 19, 92-105 (2009).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Andreou, I., Sun, X., Stone, PH, Edelman, ER & Feinberg, MW miARN dans l'initiation, la progression et la rupture de la plaque d'athérosclérose. Tendances Mol. Méd. 21, 307-318 (2015).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Viereck, J. & Thum, T. ARN non codants circulants comme biomarqueurs de maladies et de blessures cardiovasculaires. Circ. Rés. 120, 381–399 (2017).

Article CAS PubMed Google Scholar

Kalayinia, S., Arjmand, F., Maleki, M., Malakootian, M. & Singh, CP MicroARN : rôles dans le développement et les maladies cardiovasculaires. Cardiovasculaire. Pathol. Rév. 50, 107296 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Wronska, A. Le rôle des microARN dans le développement, le diagnostic et le traitement des maladies cardiovasculaires : développements récents. J. Pharmacol. Exp. Là. 384, 123–132 (2023).

Article CAS PubMed Google Scholar

Lui, W. et al. La relation entre le microARN-21 et la stabilité de la plaque dans le syndrome coronarien aigu. Médecine (Baltimore) 98, e18049 (2019).

Article CAS PubMed Google Scholar

Zhu, GF et al. Les microARN liés à l'inflammation sont associés à la stabilité de la plaque calculée par IVUS chez les patients coronariens. J. Interv. Cardol. 2019, 9723129 (2019).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Knoka, E. et al. MicroARN-126, microARN-145 et microARN-155 plasmatiques circulants et leur association avec les caractéristiques de la plaque d'athérosclérose. J.Clin. Trad. Rés. 5, 60–67 (2020).

PubMed PubMed Central Google Scholar

Leistner, DM et al. Gradients transcoronaires des miARN vasculaires et caractéristiques de la plaque d'athérosclérose coronarienne. EUR. Coeur J. 37, 1738-1749 (2016).

Article CAS PubMed Google Scholar

Taraldsen, MD, Wiseth, R., Videm, V., Bye, A. & Madssen, E. Associations entre les microARN circulants et les caractéristiques de la plaque coronarienne : Impact potentiel de l'exercice physique. Physiol. Génome. 54, 129-140 (2022).

Article CAS Google Scholar

Soeki, T. et al. Le microARN-100 plasmatique est associé à la vulnérabilité de la plaque coronarienne. Circ. J. 79, 413–418 (2015).

Article CAS PubMed Google Scholar

Vesterbekkmo, EK et al. CENIT (impact de l'entraînement à l'exercice cardiaque sur la teneur en lipides des plaques d'athérome coronaire évaluée par spectroscopie dans le proche infrarouge) : essai randomisé. Confiture. Cœur Assoc. 11, e024705 (2022).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Gardner, CM et al. Détection de plaques coronaires à noyau lipidique dans des échantillons d'autopsie avec un nouveau système de spectroscopie proche infrarouge basé sur un cathéter. JACC Cardiovasc. Imagerie 1, 638–648 (2008).

Article PubMed Google Scholar

Andersen, CL, Jensen, JL & Ørntoft, TF Normalisation des données de transcription inverse-PCR quantitatives en temps réel : une approche d'estimation de la variance basée sur un modèle pour identifier les gènes adaptés à la normalisation, appliquée aux ensembles de données sur le cancer de la vessie et du côlon. Cancer Rés. 64, 5245–5250 (2004).

Article CAS PubMed Google Scholar

R : Un langage et un environnement pour le calcul statistique (R Core Team R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche, 2022).

Friedman, J., Hastie, T. & Tibshirani, R. Chemins de régularisation pour les modèles linéaires généralisés via la descente de coordonnées. J. Stat. Logiciel 33, 1–22 (2010).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Libby, P. Le paysage changeant de l'athérosclérose. Nature 592, 524-533 (2021).

Article ADS CAS PubMed Google Scholar

Wang, Y., Wang, Q. & Xu, D. Nouvelles connaissances sur les sous-ensembles de macrophages dans l'athérosclérose. J. Mol. Méd. (Berl.) 100, 1239-1251 (2022).

Article CAS PubMed Google Scholar

Mitchelson, KR & Qin, WY Rôles des myomiR canoniques miR-1, -133 et -206 dans le développement cellulaire et la maladie. Monde J. Biol. Chim. 6, 162-208 (2015).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Marracino, L. et al. Ajout d'une "encoche" à la thérapeutique des maladies cardiovasculaires : une approche basée sur les microARN. Devant. Cellule Dév. Biol. 9, 695114 (2021).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Kumar, D., Narang, R., Saluja, D. & Srivastava, K. Association fonctionnelle de miR-133b et miR-21 via de nouveaux gènes cibles ATG5, LRP6 et SGPP1 dans la maladie coronarienne. Mol. Diag. Là. 26, 655–664 (2022).

Article CAS PubMed Google Scholar

Zheng, CG et al. La régulation à la baisse de miR-133b réduit la formation de plaques vulnérables chez les souris atteintes de SA en inhibant les réponses immunitaires des macrophages. Mol. Là. Acides nucléiques 16, 745–757 (2019).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pedersen, OB, et al. L'expression du microARN prédit les événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'une maladie coronarienne stable. Thromb Haemost (2023).

Cortez-Dias, N. et al. Le rapport miR-122-5p/miR-133b circulant est un biomarqueur pronostique précoce spécifique dans l'infarctus aigu du myocarde. Circ. J. 80, 2183-2191 (2016).

Article CAS PubMed Google Scholar

Guo, JF et al. Association entre le contenu plasmatique élevé en microARN-223 et la gravité de la maladie coronarienne. Scannez. J.Clin. Enquête de laboratoire. 78, 373–378 (2018).

Article CAS Google Scholar

Rizzacasa, B. et al. MiR-423 est exprimé de manière différentielle chez les patients atteints de maladie coronarienne stable et instable : une étude pilote. PLoS ONE 14, e0216363 (2019).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Kumar, D. et al. MiR-133b et miR-21 circulatoires en tant que nouveaux biomarqueurs dans la prédiction et le diagnostic précoces de la maladie coronarienne. Gènes (Bâle) 11, 164 (2020).

Article CAS PubMed Google Scholar

Au revoir, A. et al. Les microARN circulants prédisent un futur infarctus du myocarde mortel chez les individus en bonne santé - L'étude HUNT. J. Mol. Cellule Cardiole. 97, 162-168 (2016).

Article CAS PubMed Google Scholar

Velle-Forbord, T. et al. MicroARN circulants comme biomarqueurs prédictifs de l'infarctus du myocarde : preuves de l'étude HUNT. Athérosclérose 289, 1–7 (2019).

Article CAS PubMed Google Scholar

Gigante, B. et al. Les signatures de microARN prédisent les événements coronariens majeurs précoces chez les hommes et les femmes d'âge moyen. Mort cellulaire Dis. 11, 74 (2020).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Scărlătescu, AI, Micheu, MM, Popa-Fotea, NM & Dorobanțu, M. MicroARN dans l'infarctus aigu du myocarde avec élévation du ST - un nouvel outil de diagnostic et de pronostic : implications thérapeutiques. Int. J. Mol. Sci. 22, 4799 (2021).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

D'Alessandra, Y. et al. Les microARN circulants sont des biomarqueurs nouveaux et sensibles de l'infarctus du myocarde. EUR. Heart J. 31, 2765–2773 (2010).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kuwabara, Y. et al. Des niveaux accrus de microARN-1 et de microARN-133a dans le sérum de patients atteints de maladies cardiovasculaires indiquent des lésions myocardiques. Circ. Cardiovasculaire. Genet. 4, 446–454 (2011).

Article CAS PubMed Google Scholar

Cipollone, F. et al. Une signature microARN unique associée à l'instabilité de la plaque chez l'homme. Course 42, 2556-2563 (2011).

Article PubMed Google Scholar

Singh, S. et al. MiR-223-3p et miR-122-5p comme biomarqueurs circulants pour l'instabilité de la plaque. Cœur ouvert 7, e001223 (2020).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Sun, D., Ma, T., Zhang, Y., Zhang, F. et Cui, B. Le miR-335-5p surexprimé réduit la formation de plaques vulnérables athéroscléreuses dans le syndrome coronarien aigu. J.Clin. Laboratoire Anal. 35, e23608 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Kini, AS et al. Modifications de la teneur en lipides de la plaque après un traitement intensif à court terme par rapport à un traitement standard par des statines : l'essai YELLOW (réduction de la plaque jaune par un traitement hypolipémiant agressif). Confiture. Coll. Cardol. 62, 21-29 (2013).

Article CAS PubMed Google Scholar

Tsuji, M. et al. Dimorphismes sexuels de l'ARNm et du miARN dans les cardiopathies humaines/murines. PLoS ONE 12, e0177988 (2017).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Klinge, CM miARN régulés par les œstrogènes, le tamoxifène et les perturbateurs endocriniens et leurs cibles génétiques en aval. Mol. Endocrinol cellulaire. 418(Pt 3), 273–297 (2015).

Article MathSciNet CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Télécharger les références

Qiagen Genomic Services à Hilden, en Allemagne, a effectué l'isolement et la quantification des miR. Le KCRI de Cracovie, en Pologne, a analysé les images NIRS. Nous remercions tous les contributeurs d'avoir terminé l'essai CENIT.

Financement en libre accès fourni par l'Université norvégienne des sciences et technologies. Cette étude a été soutenue par des subventions de l'Association norvégienne de la santé, du Comité de liaison pour l'éducation, la recherche et l'innovation en Norvège centrale (Samarbeidsorganet) et du Comité de recherche conjoint entre l'hôpital St. Olavs et la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'Université norvégienne. des sciences et de la technologie, NTNU (FFU).

Département de circulation et d'imagerie médicale, Université norvégienne des sciences et technologies, Trondheim, Norvège

Julie Caroline Sæther, Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo, Maria Dalen Taraldsen, Rune Wiseth, Erik Madssen & Anja Bye

Département de cardiologie, Hôpital St. Olavs, Trondheim, Norvège

Julie Caroline Sæther, Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo, Rune Wiseth, Erik Madssen & Anja Bye

Unité consultative nationale sur l'entraînement physique en tant que médicament pour les affections cardiopulmonaires, Trondheim, Norvège

Elisabeth Kleivhaug Vesterbekkmo

Division de médecine cardiovasculaire, Karolinska Institutet, Stockholm, Suède

Bruna Gigante

Département de médecine clinique et moléculaire, Université norvégienne des sciences et technologies, Trondheim, Norvège

Turid Follestad

Unité de recherche clinique Centre de la Norvège, Hôpital St. Olavs, Trondheim, Norvège

Turid Follestad

Division de la recherche et de l'innovation, Akershus University Hospital, Lørenskog, Norvège

Helge Rørvik Røsjø & Torbjørn Omland

Centre KG Jebsen pour les biomarqueurs cardiaques, Université d'Oslo, Oslo, Norvège

Helge Rørvik Røsjø & Torbjørn Omland

Département de cardiologie, Division de médecine, Hôpital universitaire d'Akershus, Lørenskog, Norvège

Torbjørn Omland

Vous pouvez également rechercher cet auteur dans PubMed Google Scholar

Le manuscrit a été revu, édité et approuvé par tous les auteurs. JCS : analyse formelle, investigation, visualisation et rédaction du projet original. EKV : conceptualisation, méthodologie, ressources. MDT : enquête. BG : conceptualisation. TF : méthodologie, analyse formelle. RRH : conceptualisation. TO : conceptualisation. RW : conceptualisation, méthodologie. EM : conceptualisation, méthodologie, supervision. AB : conceptualisation, méthodologie, investigation, supervision, acquisition de financement.

Correspondance à Julie Caroline Sæther.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accès Cet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International, qui permet l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur n'importe quel support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur ou aux auteurs originaux et à la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons et indiquer si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel de tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur. Pour voir une copie de cette licence, visitez http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Réimpressions et autorisations

Sæther, JC, Vesterbekkmo, EK, Taraldsen, MD et al. Associations entre les microARN circulants et les plaques coronaires riches en lipides mesurées par spectroscopie proche infrarouge. Sci Rep 13, 7580 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34642-6

Télécharger la citation

Reçu : 18 mars 2023

Accepté : 04 mai 2023

Publié: 10 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34642-6

Toute personne avec qui vous partagez le lien suivant pourra lire ce contenu :

Désolé, aucun lien partageable n'est actuellement disponible pour cet article.

Fourni par l'initiative de partage de contenu Springer Nature SharedIt

En soumettant un commentaire, vous acceptez de respecter nos conditions d'utilisation et nos directives communautaires. Si vous trouvez quelque chose d'abusif ou qui ne respecte pas nos conditions ou directives, veuillez le signaler comme inapproprié.